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髓母細(xì)胞瘤增強(qiáng)子揭示細(xì)胞來源的亞群
研究背景
髓母細(xì)胞瘤是一種高度惡性的兒童腦瘤，常給發(fā)育中的兒童帶來災(zāi)難性的后果。我們對(duì)四種惡性亞型進(jìn)行了基因組的研究。然而，調(diào)控腦瘤亞群的轉(zhuǎn)錄層面的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以及各自發(fā)育起源的知識(shí)是缺乏的。本研究通過28個(gè)原發(fā)腦瘤樣本，使用CHIP-seq數(shù)據(jù)對(duì)H3K27ac和BRD4免疫共沉淀，以及組織特異的DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，來揭示cis調(diào)控激活的情況。
研究方法
研究結(jié)果
1 髓母細(xì)胞瘤不同亞群的不同調(diào)控的增強(qiáng)子。a：ANOVA 歸類腦瘤增強(qiáng)子；b：增強(qiáng)子類別中不同的調(diào)控增強(qiáng)子的分類；c：K-means聚類；d：比對(duì)到N增強(qiáng)子的增強(qiáng)子/基因占比例；e：比對(duì)到N基因的增強(qiáng)子/基因占比例；f：WNT特異性的增強(qiáng)子活性和表達(dá)；g：免疫組化驗(yàn)證WNT中ALK的表達(dá)。
2 超級(jí)增強(qiáng)子調(diào)控的與轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)的通路。a：功能通路。b：熱圖，左邊為選取的亞群特異性的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)量，右邊是增強(qiáng)子motif富集。
3 亞群特異性轉(zhuǎn)錄因子與靶基因的網(wǎng)絡(luò)。a：WNT；b：SHH；c：Group3；d：Group3。
4 Group 4型LMX1A、EOMES、LHX2轉(zhuǎn)錄調(diào)控。 a：網(wǎng)絡(luò)圖；b：TF motifs 存在時(shí)網(wǎng)絡(luò)圖。
研究結(jié)論
本研究分析了不同調(diào)控的增強(qiáng)子與超級(jí)增強(qiáng)子和亞群異質(zhì)性的關(guān)系，并發(fā)了一些新的與臨床相關(guān)的髓母細(xì)胞瘤生物學(xué)認(rèn)識(shí)。通過計(jì)算重構(gòu)了主要的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這些與亞群的分化有關(guān)，并且推測(cè)了亞群4可能的細(xì)胞起源。我們對(duì)大量樣本的整合分析揭示了cis調(diào)控的框架，獨(dú)立性及細(xì)胞起源。
參考文獻(xiàn)
Active medulloblastoma enhancers reveal subgroup-specific cellular origins. [Nature, 2016]
